세포 정체성의 상실이 노화를 이끕니다 — 두 편의 새 논문

AI 요약

Harvard의 Vadim Gladyshev 연구진이 Nature에 발표한 논문과 Altos Labs의 Juan Carlos Izpisua Belmonte 연구진이 Cell에 발표한 논문은 노화를 설명하는 관점으로 세포 정체성의 상실을 제시합니다. Eric Topol은 기존의 세포 손상 누적 모델에 이 관점을 더해 설명합니다. 두 모델이 노화에 각각 얼마나 기여하는지, 서로 어떤 관계인지는 아직 밝혀지지 않았다고 강조합니다.

세포 정체성을 지키는 후성유전 조절

몸속 세포는 거의 같은 DNA를 갖지만, 세포 종류에 따라 DNA 메틸화와 히스톤, 뉴클레오솜, 크로마틴 구조가 다릅니다. 핵 안의 이런 후성유전 구조가 세포마다 맡은 기능을 정체성으로 고정합니다. 글은 정체성을 유지하는 조절 체계를 세 층으로 설명합니다. 빠른 층은 AP-1 같은 전사인자를 이용해 수분에서 수시간 안에 급성 스트레스에 반응합니다. 중간 층은 치유를 위해 세포 상태를 바꾸고 며칠에서 몇 주에 걸쳐 기본 상태로 돌아갑니다. 느린 층은 크로마틴 구조를 통해 세포 정체성을 오랫동안 고정하는 경계 역할을 합니다.

얕아지는 후성유전적 지형

Topol은 세포 분화를 설명하는 Waddington의 후성유전적 지형 모델을 바탕으로 노화를 풀이합니다. 분화한 세포는 계곡 바닥에 놓인 구슬처럼 특정한 기능을 유지합니다. 계곡이 깊고 경사가 가파를수록 다른 상태로 벗어나기 어렵습니다. 나이가 들면 계곡의 경사가 완만해지고 바닥이 얕아집니다. 세포 정체성을 붙잡던 후성유전적 제약이 약해지면서 세포 상태가 흔들리는 현상은 탈운하화(decanalization)로 불립니다.

글은 Polycomb repressive complex 2(PRC2)를 이 지형을 만드는 분자 기계로 설명합니다. PRC2는 세포 정체성을 고정하는 느린 조절 층과 관련됩니다. 만성 염증이 빠른 조절 층의 대응 능력을 넘어서면 PRC2 작동을 방해하고, 크로마틴 변화가 염증이 가라앉은 뒤에도 남을 수 있다고 소개합니다. Topol은 포유류 348종의 수명과 생활사 예측에 쓰이는 후성유전 시계가 PRC2와 관련된 저메틸화 영역의 변화를 측정한다고 해석합니다.

세포 정체성 상실과 섬유화

Cell 논문에서 다룬 중간엽 표류(mesenchymal drift)는 분화된 세포가 섬유아세포와 비슷한 상태로 이동하는 현상입니다. 이런 세포는 세포외기질을 쌓고 섬유성 흉터를 만들 수 있습니다. 글은 이 현상이 46개 조직 유형에서 확인됐으며, 죽상경화증과 연령 관련 황반변성, 알츠하이머병 등 여러 질환의 진행 및 좋지 않은 결과와 연관된다고 설명합니다. 활성화된 섬유아세포가 더 많은 섬유아세포를 활성화하는 양성 되먹임도 제시합니다. 저자는 세포 정체성의 미끄러짐이 암세포가 생길 기반이 될 수도 있다고 덧붙입니다.

개입 후보와 남은 불확실성

칼로리 제한은 아세틸-CoA와 PRC2 메틸화를 낮춰 느린 조절 층을 보존하고 표류를 늦출 가능성이 있다고 소개합니다. 포유류에서 수명 연장 효과가 관찰됐지만 비인간 영장류 연구 결과는 일관되지 않습니다. 사람에게 필요한 제한의 정도와 기간도 현실적으로 적용하기 어렵다고 글은 지적합니다.

더 적극적인 접근은 야마나카 인자(Yamanaka factors)를 짧게 노출하는 부분적 후성유전 재프로그래밍입니다. OSKM(Oct-4, Sox2, Klf4, c-Myc)을 오래 작동시키면 세포 정체성이 지워지고 다능성 줄기세포 상태로 돌아가 암 위험이 커질 수 있습니다. 반면 짧은 노출은 노화한 사람 섬유아세포와 동물 모델에서 정체성을 회복하고 PRC2 영역을 다시 형성하며 중간엽 표류를 되돌리는 결과를 보였다고 설명합니다. c-Myc를 뺀 OSK 세 인자를 이용한 접근은 심한 시신경 손상 환자에게 눈에 직접 주사하는 파일럿 연구에서 시험 중입니다.

Nature 논문은 리튬이 GSK3β를 억제해 타우 단백질 인산화를 막는 실험 모델의 결과도 다룹니다. Topol은 이 경로가 신경세포 정체성 유지와 관련될 가능성을 소개하지만, 사람의 노화를 되돌리는 치료 효과가 입증됐다고 말하지는 않습니다. 부분 재프로그래밍이 사람의 조직이나 장기 수준에서 안전하게 노화를 되돌릴 수 있을지는 여전히 불확실합니다. 글은 만성 염증을 일으킬 수 있는 식습관, 운동 부족, 수면의 질 저하를 세포의 빠른 조절 층에 부담을 주는 생활 요인으로 제시합니다.

Hacker News 반응

• @dyauspitr — 만성 스트레스가 노화의 주요 원인 중 하나라는 말씀이군요. 제가 40대까지 살 수 있으면 좋겠습니다. 지금 세포 안 특정 부위의 메틸화를 조절하거나 제거할 수 있나요?
  • @Chance-Device — 지금은 안 됩니다. 가능하더라도 원치 않을 수 있습니다. 꺼져 있는 유전자에 어떤 돌연변이가 숨어 있는지, 다시 켜면 어떤 결과가 생기는지 모르기 때문입니다. 메틸화 지도를 초기화하는 일뿐 아니라, 유전체를 이상이 없는 상태로 되돌리는 일도 필요합니다. 정밀하게 조절하려면 크로마틴을 풀고 메틸화 상태를 바꾼 뒤 다시 감싸는 단백질 장치를 세포 종류별로 설계해야 합니다. 모든 세포 종류와 각 세포에 맞는 메틸화 지도도 알아야 합니다. 후성유전 표지는 메틸화만 있는 게 아닙니다. 이 모든 문제를 풀었다면, 돌연변이가 없는 DNA를 다시 만드는 일은 오히려 쉬울 겁니다. 이런 일이 현실적으로 가능해지려면 AI가 정말 필요합니다.
  • @bglazer — CRISPRon/off라는 시스템으로 세포의 메틸화를 조절할 수는 있습니다. DNA를 자르는 기능은 비활성화하고 결합 기능은 남긴 CRISPR에 메틸화를 추가하는 DNMT3A나 제거하는 TET1 단백질을 붙입니다. 큰 단백질 장치이고, 페트리 접시에서만 시험했거나 쥐 연구까지 진행됐을 뿐입니다. 전달이 어렵고, 실제 사람에게 쓰려면 올바른 세포 종류에 넣어야 합니다. 꾸준히 진전은 있지만 해결까지는 몇 년이 걸릴 것 같습니다. 지금도 가능하긴 하지만 개발 초기 단계입니다.
• @everdrive — 스트레스가 주요 원인이라면 이해가 안 됩니다. 인간은 질병과 굶주림, 포식자, 부족 간 공격이 계속되는 환경에서 진화했을 텐데, 왜 몸의 자연스러운 반응이 스스로를 바로 망가뜨리는 건가요?
  • @teraflop — 스트레스가 몸을 즉시 망가뜨리는 게 아니라 긴 시간에 걸쳐 문제를 일으킨다고 보면 그럴듯한 기전이 있습니다. 진화적 관점에서 스트레스 상황은 당장 닥친 위험일 때가 많았을 겁니다. 장기적인 대가를 무릅쓰고 아드레날린과 코르티솔을 분비해 단기 생존을 우선하는 반응은 적응도에 도움이 될 수 있습니다.
  • @mbustamanter — 예전 스트레스는 사자에게서 도망치는 일이었을 겁니다. 마감과 나쁜 상사, 뒤통수치는 동료를 생각하는 지금의 스트레스와는 다릅니다. 강렬하더라도 짧고, 계속 이어지지는 않았을 겁니다.
• @Chance-Device — 후성유전적 노화는 적응적일 수 있다고 생각합니다. 나이와 관련한 사망에 기여할 가능성이 큰 유전자를 점진적으로 끄는, 의도적으로 짜인 과정일 수 있습니다. 예측 가능한 속도로 무작위 유전 손상이 쌓이는 데 대응하는 과정이라는 뜻입니다. 우리가 노화라고 부르는 현상은 DNA 손상 자체보다 그에 대한 후성유전적 반응일 수도 있습니다. 바이러스 증상 대부분이 바이러스의 직접적인 영향보다 면역 반응에서 비롯되는 것과 비슷합니다.
  • @api — 노화를 멈추려는 서툰 시도가 암을 일으키는 사례, 예를 들면 텔로머레이스를 무차별적으로 켜는 시도는 간접적인 근거가 됩니다. 자연에는 여러 기능과 원인이 얽혀 있습니다. 노화의 한 원인은 장수와 암 억제 사이의 진화적 절충일 수 있습니다. 다른 방법은 안전장치를 끄고 암을 아주 잘 치료하거나, 별도의 암 탐지·제거 체계를 만드는 것일 수 있습니다.
  • @shevy-java — 그러려면 나이와 관련한 사망에 기여하고, 그 유전자를 꺼야 노화에 대응할 수 있는 유전자가 실제로 있어야 합니다. 어떤 유전자인지 말씀해 주실 수 있나요? 저는 아는 게 없습니다. 많은 유전자는 다면발현 효과도 있습니다. 특정한 노화 유전자는 없습니다. 노화라는 말은 너무 많은 요인을 한데 묶습니다.
• @egglinton — 이 논문들은 누적 손상 가설에 새 포장만 했습니다. 알려진 사실을 설명하지 못합니다. Hayflick 한계가 왜 생기는지도, 개가 인간보다 빨리 늙는 이유도 설명하지 않습니다. 노화의 명백한 답은 노화가 프로그램되어 있다는 겁니다. 세포는 죽어야 할 때 죽고, 그렇지 않으면 문제가 생깁니다. 포유류도 죽어야 할 때 죽습니다. 노화와 죽음은 사고나 손상이 아니라 절대적으로 필요한 핵심 기전입니다. 노화와 죽음을 그렇게 보지 않으면 엉뚱한 곳을 찾게 됩니다.
  • @LarsDu88 — 이 댓글에는 오류와 가정이 많습니다. 진화에서 종의 이익은 자연선택에 영향을 주지 않습니다. 집단선택 가설에는 반례가 많습니다. 선택은 장기적으로 유전자 수준에서 일어납니다. 노화와 죽음은 진화적 절충일 가능성이 큽니다. 출산 뒤에는 추가 자손을 남길 확률이 낮아지면서 자연선택의 힘도 약해집니다.
  • @andrewflnr — 수명이 임의로 길어도 생물은 계속 번식할 수 있습니다. 나무를 생각해 보세요. 후손을 돌봐 생존율을 높이고 유전자 비중을 늘릴 수도 있습니다. 노화가 없어도 사고와 싸움, 질병 때문에 무엇이든 죽습니다. 노화를 피한다면 오히려 그런 위험을 피하는 압력이 더 강해질 겁니다.
• @randomImmigrant — 논문 저자들과 블로그 글이 일주기 리듬을 다루지 않은 점이 이해되지 않습니다. 세 가지 시간 척도가 있다면 그 사이에서 짧은 신호를 통합하는 하루 주기의 진동도 있어야 합니다. 일주기 리듬이 노화에 영향을 준다는 사실도 알려져 있는데, 왜 이 그림에 들어가지 않았나요?
  • @JacobAsmuth — 게다가 저자들이 크렙스 회로를 완전히 빼놓은 점에도 놀랐습니다.
• @octoberfranklin — 이 웹페이지는 AI 생성 삽화가 왜 역효과인지 잘 보여주는 사례입니다. 삽화가 화면을 훑어보는 사람에게는 화려해 보이겠지만, 실제 내용에는 거의 기여하지 않습니다.
  • @justinclift — AI가 작업에 관여했다는 신호이기도 합니다. 글 자체도 AI가 만든 쓰레기일 수 있다는 뜻이 됩니다.

원문: Ground Truths / 번역·요약: Trawling